Во главе Новоинкского государства стал сын Манко II – Сайри Тупак. В его правление границы государства расширились до верховий Амазонки, а население увеличилось до 80 тыс. человек. В дополнение к большим стадам лам и альпак индейцы развели изрядное поголовье овец, свиней и крупного рогатого скота.

В 1555 Сайри Тупак развернул военные действия против испанцев. Свою резиденцию он перенес в более теплый климат долины Юкай. Здесь он был отравлен приближенными. Власть наследовал его брат Титу Куси Юпанки, который возобновил войну. Всякие попытки конкистадоров покорить независимых индейцев были напрасны. В 1565 фрай Диего Родригес побывал в цитадели инков в Вилькабамбе с целью выманить правителя из укрытия, но его миссия не имела успеха. Его донесения о нравах царского двора, численности и боеготовности воинов дают представление о силе Новоинкского государства. На следующий год другой миссионер повторил подобную попытку, но в ходе переговоров Титу Куси заболел и умер. В его смерти обвинили монаха, который был казнен. Впоследствии индейцы убили еще нескольких испанских послов.